不惜一切代价保护:世界上最畅销药品的制造商如何保持天价
你可能没有任何Humira治疗的疾病但很有可能你听说过它。
艾伯维的旗舰疗法是一种用于治疗关节炎、牛皮癣、克罗恩病和溃疡性结肠炎等多种疾病的药物，是世界上最畅销的药物，仅去年一年的全球销售额就接近200亿美元。正如一位美国参议员在2月份的药品价格听证会上指出的那样，这个巨大的销售数字足以让Humira(如果它是一家独立的公司的话)登上美国药品市场的宝座欧宝竞技ob500年名单。
乍一看，很难想象有比这更完美的药物成功原型了。欧宝球网站雅培制药公司将其品牌制药部门拆分为一家独立公司，AbbVie2002年12月31日，该公司首次获得FDA批准上市。两年多一点之后，这欧宝球网站种注射药物的全球销售额突破了10亿美元大关，这在传统上是制药行业“重磅”地位的门槛——在如此短的时间内取得了惊人的成就。到2006年，销售额达到20亿美元，这一数字在短短两年内翻了一番还多。欧宝球网站到2013年，Humira已经成为世界上最畅销的药物，在60多个市场上的销售额达到107亿美元，尽管看起来不可思议，但在那之后的五年里，即使是如此巨大的销售额也几乎翻了一欧宝球网站番。
重要的是，Humira也是一种有效的药物，对一些人来说，它可以改变他们的生活。通过预先填充的注射器注射到皮肤下，这种药物——技术上说是一种人类抗体(稍后会详细介绍)——通过抑制一种对炎症至关重要的关键蛋白质起作用，这一过程与许多病理有关。欧宝球网站在临床试验中，类风湿性关节炎(一种导致关节疼痛和进行性肿胀的自身免疫性疾病)患者的运动能力迅速改善，关节恶化的速度明显减缓。超过800万美国人患有牛皮癣，研究发现这种药物可以在几个月内消除75%到90%的疼痛和瘙痒皮疹。欧宝球网站对于中度到重度的克罗恩病，这种肠道疾病会使人衰弱，需要住院治疗甚至手术，这种治疗已经能够减少激烈的医疗行动的需要，同时促进“粘膜愈合”——这可能是炎症性肠病缓解的迹象。
所以，你可能会想，为什么不喜欢一种帮助数百万人遭受严重痛苦的疾病，并在这个过程中为其所有者带来数十亿美元的药物呢?这不正是制药行业应该做的吗?
就像制药行业的许多方面一样，答案就在于细则中列出的一连串副作用。因为Humira的故事也有黑暗的一面——反映在消费者不必要的药物成本上数十亿美元，以及现代药物开发关键领域的竞争受阻。Humira是如何成为世界上最畅销的药物的，虽然看起来像是科学创新和营销成功的典型例子，但它是一个缓慢失败的行业的案例研究——一个企业模式越来越多地放弃对研究和发现的投资，而倾向于从外部购买(溢价)。0b足球这种模式抬高了每个人的成本——病人、政府支付者、保险公司，是的，甚至还有制药公司的股东。
的确，通过这些惊人的销售数据，艾伯维每年200亿美元的药品销售额很可能是对大型制药公司和消费者的一个黑匣子警告。
要理解其中的原因，就需要了解Humira是什么以及它的来源。
Humira不是一种“药物”，从技术上讲，它是一种被称为单克隆抗体(mAb)的生物实体。简而言之，单克隆抗体是通过诱导特定的免疫反应产生的蛋白质;然后，这些实验室创造的抗体与生物对手表面的特定抗原结合，并努力中和冒犯者。
1986年，FDA批准了首个mAb，一种用于器官移植患者的免疫抑制药物。欧宝球网站自那时以来，已有超过60种药物获得批准，其中大多数针对各种癌症和免疫疾病。但Humira与之前的抗体有一个关键的不同之处——它是一种“完全人类”的抗体，而不是来自老鼠的抗体。完全人单抗不太可能引起不良副作用。Humira的名字本身就是对这一开创性科学的致敬——它代表“类风湿关节炎的人类单克隆抗体”，这是它被批准用于治疗的第一种疾病。
尽管这项科学很酷，但它并不是来自艾伯维，甚至也不是来自它的鼻祖雅培。2001年，雅培从德国化学公司巴斯夫(BASF)手中收购了Knoll制药(Knoll Pharmaceutical)部门，收购了生物制剂。反过来，Knoll从一家名为剑桥抗体技术(Cambridge antibody technology)的公司获得了抗体技术的许可，该公司又从英国医学研究委员会(Medical Research Council)获得了抗体技术的许可，该技术是由格雷戈里·温特爵士(Sir Gregory Winter)的研究开发的，后者最终因同样的科学而分享了2018年诺贝尔化学奖。0b足球
然而，2002年，正是雅培获得了FDA对Humira的首次批准。那里0b足球的研究人员很明智，尝试用这种抗体治疗其他炎症疾病——新的临床成功和批准不断出现:2005年，雅培获得许可，将这种抗体用于治疗银屑病关节炎;然后是2006年的强直性脊柱炎(一种影响脊椎的关节炎);2007年的克罗恩病;斑块性银屑病(最常见的皮肤瘙痒类型)和一种幼年型关节炎;还有2012年的溃疡性结肠炎。雅培在2013年分拆艾伯维后，艾伯维继续招募针对新疾病的临床试验，并在数十个市场申请监管机构批准。
欧宝球网站更多的适应症意味着更多的患者需要治疗，因此，更多的销量——这就是为什么制药公司在获得FDA的单一市场批准后，会尽最大努力扩大其药物的治疗范围。
但在Humira的案例中，它的所有者并没有冒险让消息传出去。根据凯度媒体的数据，仅去年一年，艾伯维就花费了近4.9亿美元来推销这款超级明星产品，在2018年制药广告支出排行榜上排名第一。相比之下，辉瑞公司(Pfizer)为止痛药Lyrica投入的2.72亿美元广告费用排名第二。艾伯维在社交媒体广告上也投入了大量资金，但这一数字并未包括在上图中。自今年1月1日以来，Humira的电视广告已经播放了超过4.6万次。欧宝球网站
当然，随着über-aggressive的营销，价格也随之上涨。在美国，制药公司可以为他们的产品收取任何费用。Humira的制造商就是这么做的。根据美国退休人员协会公共政策研究所和明尼苏达大学PRIME研究所的数据，用于治疗类风湿性关节炎的标准40毫克Humira注射笔的美国标价从2006年到2017年上涨了两倍多，一年供应的价格从16,636美元飙升至58,612欧宝球网站美元。这意味着复合年增长率超过12%。
制药公司经常争辩说，这样的价目表具有误导性，因为它们没有反映与福利管理人员、保险公司和援助项目之间的私人安排，这些安排可以显著降低患者的自付费用。
但即使考虑到这些因素，Humira的价格仍在不断飙升，这一点在3月份由纽约大型食品杂货工人工会UFCW Local 1500福利基金(UFCW Local 1500 Welfare Fund)对艾伯维提起的诉讼中就有体现。诉讼称，在与各种医疗保健中间商协商回扣和折扣后，Humira在美国的平均价格从2012年的每名患者每年约1.9万美元增加到2018年初的3.8万美元以上，翻了一番。欧宝球网站艾伯维拒绝就其定价策略发表公开评论。
综合效应在这些针对单一药物的努力中，已经是惊人的。艾伯维作为独立公司第一年的收入从2013年的188亿美元增长到2018年的328亿美元，使该公司在今年的全球500强中排名第381位，比去年上升了41位。在这段时间里，艾伯维的收入增长百分比一直是大型制药公司中最好的。
但这棵摇钱树也带来了一个问题:需要继续榨取它。你看，Humira不仅是艾伯维最畅销的药物，它还是它的一切药物——占该公司2018年收入的60%以上。欧宝球网站还有一个问题:Humira最初的美国成分专利于2016年12月到期，距离它首次进入美国市场已经过去了13年。(欧洲的一项类似专利已于今年10月到期。)
这个难题引出了艾伯维利用Humira争取市场主导地位的最后一个、或许也是最有力的武器:起诉任何接近Humira的人。“我认为艾伯维是一个先锋——不仅在医疗方面，而且在法律保护方面，”加州大学黑斯廷斯法学院教授罗宾·费尔德曼(Robin Feldman)说毒品、金钱和秘密握手,他告诉欧宝竞技ob．
根据倡导和药物监督组织无障碍药物协会(Association for Accessible Medicines)的数据，该公司在2016年首次专利到期前的三年内申请并获得了75项Humira专利。艾伯维首席执行官理查德·冈萨雷斯(Richard Gonzalez)表示，该公司目前拥有约136项Humira专利。
苹果公司是如何在一款产品上获得这么多专利的?这在很大程度上与Humira是一种“生物”药物有关。与化学合成药物不同，生物制剂来源于实际的生物材料，这使得它们比标准化学药物要复杂得多。欧宝球网站费尔德曼解释说，这就是艾伯维知识产权战略的关键所在。例如，一家公司可以就生产和制造过程中的模糊步骤或剂量调整申请专利。
这正是艾伯维所做的。艾伯维在一份电子邮件声明中表示，美国专利商标局(USPTO)已经就该药物的使用方式授予了该公司30多项专利;欧宝球网站欧宝球网站该药物的各种配方拥有超过25项专利;欧宝球网站超过50项与Humira生产工艺相关的专利;还有大约20项关于客户服用药物的递送设备的专利。
诚然，制造单克隆抗体并非易事，Goodwin Procter的律师Robert Cerwinski解释道。他说:“阿达木单抗(Humira的学名)的制造是通过一种叫做发酵的过程进行的，它涉及到一种经过基因改造的细胞系，这种细胞系可以从一个巨大的细胞缸中分泌大量的阿达木单抗，就像在一个15000升的生物反应器中生长一样欧宝竞技ob．
然后事情变得更加复杂。欧宝球网站之后，治疗必须经过净化过程，以去除不必要的副产物，针对不同疾病调整剂量，以及各种增量调整。Cerwinski说，在所有这些过程中，“像艾伯维这样的品牌产品赞助商发现了更多的机会，得出这样的结论:制造过程中的小皱纹是创新的，可以受到专利保护。”欧宝球网站
这给那些想要通过仿制生物仿制药进入市场的公司带来了挑战。(生物仿制药是生物药物的仿制药，通常比它们仿制的名牌药便宜得多。)他说，这些挑战者“必须拿出自己的方法”。“过程即产品。”
Cerwinski二十多年来一直致力于生命科学领域的专利侵权诉讼，包括有关Humira等单克隆抗体的诉讼。欧宝球网站他还参与了改革美国专利制度的努力，目前美国专利制度不仅允许而且鼓励艾伯维(AbbVie)等制造商建立这些所谓的专利丛林。
Cerwinski说:“艾伯维以多层次的方式为Humira申请专利和保护并没有什么不同寻常的。另一位专利专家、纽约法学院教授雅各布·谢尔科(Jacob Sherkow)也表达了同样的观点。“他们只是在利用现有法律，”他说。
但Cerwinski指出，其他生物制药公司为了抵御竞争，在诉讼中使用了从少数到可能40项的专利要求。艾伯维走得更远——利用其专利丛林，充满活力地对抗竞争对手。在2017年的一场诉讼中，艾伯维列举了74起针对勃林格殷格翰及其仿制Humira的Cyltezo的专利侵权案件。起初，勃林格在法庭上进行了反击。但今年5月，该公司成为第九家就Humira生物仿制药与艾伯维达成专利诉讼和解的公司。
该公司发言人在一封电子邮件中表示:“由于诉讼固有的不可预测性，以及漫长而复杂的法律程序带来的巨大成本，以及对我们业务的持续干扰，我们得出的结论是，这项和解是最好的解决方案。”
获得fda批准的Humira生物仿制药的三家公司——安进、勃林格和诺华旗下的山德士——都达成了这样的协议，将其产品进入市场的时间推迟到2023年。事实上，他们已经同意向艾伯维支付专利使用费，以推广他们的山寨产品。
专利的错综复杂和艾伯维与竞争对手的协议是杂货商工会起诉艾伯维和其他七家与其达成此类协议的公司的主要部分。它是在勃林格公司和解之前提交的。3月份的集体诉讼诉状中写道:“如果艾伯维没有从事反竞争行为，原告本可以在美国以更低的价格购买Humira生物仿制药。”
虽然艾伯维拒绝就价格上涨发表评论，但它确实为自己的专利战略进行了辩护。艾伯维首席法务官劳拉•舒马赫表示:“Humira的创新专利多次经受住了法律诉讼的挑战。“我们的专利和解协议不包括艾伯维的任何付款，在保护我们在创新方面的投资与在我们最后一项Humira专利到期前10年获得生物仿制药之间取得了平衡，诉讼中的指控是毫无根据的。”
专利丛林最近也受到了立法者的抨击。今年2月，德克萨斯州共和党参议员约翰·科宁(John Cornyn)在参议院财政委员会(Senate Finance Committee)的药品价格听证会上就这个问题向艾伯维首席执行长冈萨雷斯提出了质疑。他说:“我明白，这就是专利制度的目的，就是保护你投入了大量资金的药物的排他性。”“但在某种程度上，这种专利必须结束，这种排他性必须结束，这样患者才能以更低的成本获得这些药物。”
冈萨雷斯在听证会上极力为艾伯维的策略辩护。他认为，鉴于Humira已被批准用于多种情况，它不应被视为一种药物，而应被视为多种药物。他说:“随着我们发现和了解有关Humira的新东西，专利组合也在不断发展。”
如果市面上已经有了Humira的仿制品，很难说美国人能省下多少钱。在欧洲，价格更便宜的竞争对手已经开始超越艾伯维，而Humira在几个国家的价格已经下降。事实上，由于在国外销售的“生物仿制药”的仿制，2019年第一季度Humira的全球销量下降了5.6%，这是该药物收入首次在全球范围内下滑。但费尔德曼说，在整个行业中，生物仿制药的引入可以为消费者和其他付款人带来巨大的节省。她指出，兰德公司的一项研究发现，一般来说，生物仿制药可以在10年内为美国节省540亿美元的医疗支出。
她说:“这是你我口袋里掏的一大笔钱。”
因为它的商业价值以及科学上的成功，Humira提供了一个聚焦的镜头，让我们看到整个传统制药行业的问题。艾伯维错综复杂的专利网络和其他战略将把潜在竞争对手挡在美国市场之外，直到2023年。这意味着消费者的选择更少，而成本更高，否则他们可能会追求更便宜的选择。
这是“重磅”药物模式的结果，在这种模式下，一家公司依赖于一到两种每年收入数十亿美元的关键产品。数以亿计的资金用于市场营销和法律堡垒的建设，而创新和科学发现——表面上是生物制药行业跳动的心脏——通常是从外部引进的:例如，从实际上重视创新的更精简的生物技术公司获得许可。
当大型制药公司的重头戏最终面临不可避免的“专利悬崖”时，这种策略还可以推动它们积极进行交易。在“专利悬崖”之后，更便宜的仿制药竞争对手就可以进入市场。艾伯维(AbbVie)就是一个很好的例子。今年6月，艾伯维宣布拟以630亿美元的巨额交易收购艾尔建(Allergan)。艾伯维的冈萨雷斯指出，即将到来的Humira竞争，以及爱力根自己积极保护畅销化妆品肉毒杆菌素和干眼症治疗药物restasis等专利的做法，都是这笔交易的理由。
“这是制药公司进行金融交易的一个例子，它与科学无关;它100%与金融工程有关，”专注于癌症免疫疗法的生物技术投资者布拉德·朗卡(Brad Loncar)说。“很长一段时间以来，美国人一直在为Humira支付过高的价格。公司用这些收益做了什么?他们在肉毒杆菌方面做了一笔重大的财务交易。”
这并不是说艾伯维最近没有任何成功。今年4月，FDA批准了该公司的新疗法Skyrizi，这是一种具有巨大销售潜力的免疫系统药物，用于治疗中重度斑块型银屑病。这是该公司急需的胜利，该公司认为，到2023年，这款药物的年销售额将达到50亿美元，而Humira的竞争对手也将在美国上市。2018年，艾伯维还为Orilissa赢得了FDA的批准，这是首个被批准用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛的药物。
但一些业内资深人士说，这些新疗法还远远不足以弥补艾伯维产品线中的其他失败。安娜丽莎·詹金斯是制药巨头研发部门的负责人百时美施贵宝和德国的默克公司他们在20世纪90年代和21世纪初推出了开创性的新疗法，如癌症免疫疗法Yervoy等。但现在她去了生物技术创业公司的世界，她觉得那里的科学更令人兴奋，也更有创造力。欧宝球网站
广泛的经历描绘了詹金斯对艾伯维和整个行业创新困境的看法。“艾伯维的部分问题在于运气不好。也有一些错误的选择。”“他们没有积极寻求补充他们的管道。他们太慢了。”
这些不幸的选择包括了近期医疗保健史上最受嘲笑的收购之一。欧宝球网站2016年，艾伯维以58亿美元的预付款和股票收购了总部位于旧金山的生物技术公司Stemcentrx。该公司盯上了一种名为Rova - T的潜在利润丰厚的Stemcentrx肺癌治疗药物。三年后，Rova-T在临床试验中遭遇了多次挫折，艾伯维已经否决了该项目。今年1月，艾伯维宣布将对Stemcentrx交易计提约40亿美元的减值支出。
艾伯维的另一款有希望的药物venetoclax正在接受血癌多发性骨髓瘤的测试，但在临床试验中也令人失望。投资者已经注意到了艾伯维的困境——艾伯维的股价在过去12个月里下跌了27%以上，表现逊于大多数同行。欧宝球网站
生命科学咨询公司IDEA Pharma的首席执行官迈克•雷亚表示:“这些大型制药公司似乎甚至无法通过花钱来实现创新欧宝竞技ob．“像艾伯维(AbbVie)这样依靠一种药物或一个治疗领域发展壮大的公司一直在苦苦挣扎……他们在(新)市场上没有表现出新的洞察力。”
根据EvaluatePharma的数据，艾伯维的研发支出在12家大型全球生物制药公司中处于较低水平。在2010年至2018年期间，该公司报告的研发支出实际上翻了一番，但去年仍只有51亿美元，而全球收入为328亿美元。
生命科学游说团他对公司创新停滞不前的说法表示不满。“我恰好不同意，”行业贸易组织美国药品研究与制造商协会(PhRMA)的公共事务主任安德鲁·波瓦莱尼(Andrew Powaleny)说。0b足球“从生物制药的角度来看，我们正处于有史以来最激动人心的时刻。”Powaleny指出，目前大约有7000种药物正在研发中，其中仅美国就有4000种。
但对这些数字进行更深入的研究，会发现一个更微妙的故事。欧宝球网站德勤(Deloitte)的数据显示，排名前12位的大型生物制药公司的研发投资预期回报率(通过将一种药物在公司后期上市的预期成本与这些药物的预期销售额进行比较来衡量)在2018年暴跌至令人沮丧的1.9%，而2010年为10.1%。EvaluatePharma预计，到2024年，前20家制药公司的研发支出占营收的比例将从2017年的20.9%降至16.9%。
FDA去年批准了创纪录的59种新药——这些新药来自于全新的分子实体或生物实体。但根据分析公司IQVIA的数据，大型制药公司只申请了四分之一的治疗方法，而“新兴生物制药公司”(每年在研发上花费不到2亿美元或收入不到5亿美元的组织)申请了近三分之二的专利。德勤(Deloitte)生命科学部合伙人科林•特里(Colin Terry)表示:“大型制药公司获得美国食品和药物管理局(fda)批准的数量远低于往常。”
如今，面对破败的输油管道和迫在眉睫的竞争，传统公司正寻求从更精简、以科学为导向的公司中获得“下一个大事件”(不同程度的成功，正如艾伯维(AbbVie)失败的Rova-T赌博所显示的那样)。SVB Leerink分析师杰弗里•波吉斯(Geoffrey Porges)表示:“这些公司变得像大型唱片公司一样:依赖于发掘人才的人去寻找新的艺人。”(事实上，就在本期杂志付印前，艾伯维(AbbVie)宣布又增加了一位“艺术家”——癌症免疫治疗初创公司Mavupharma，价格未公布。)
詹金斯是行业研发领域的资深人士，他表示，长期以来不合理的激励机制——包括许多公司未能采用新技术和商业模式——导致了目前的现状。她说:“制药公司所做的就是过去20年一直在做的事情。”“他们完全专注于短期。一季又一季，一年又一年。这不是利用创新的最佳方式。”
从根本上说，这也不利于股东。纽约证交所ARCA制药指数过去五年的年总回报率为5.2%，而标准普尔500指数的年总回报率为10%。“没有人才，没有技术，大型制药公司只会把越来越多的钱投入到同样的研发中。欧宝球网站评判他们的标准就是一场大胜，”詹金斯补充道。
不幸的是，如果像艾伯维这样的大型制药公司继续这样取胜，美国患者的成本将是巨大的。
本文另一版本刊载于《财富》杂志2019年8月号，标题为“不惜一切代价保护他人”。欧宝竞技ob
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